La infección por el virus de la hepatitis C (HCV) afecta a 160 millones de personas. En la actualidad el tratamiento frente a esta infección consiste en la administración de inteferón alfa pegilado más ribavirina, pero sólo aproximadamente el 50% de los pacientes tratados responden a dicho tratamiento. La no respuesta a la terapia antiviral comporta la progresión de la enfermedad, con aumento de fibrosis y persistencia del riesgo carcinogénico. Dada la alta prevalencia de la hepatitis C, la resistencia a la terapia antiviral constituye un problema de gran transcendencia socio-sanitaria y existe una gran urgencia en desarrollar tratamientos alternativos a la medicación hoy disponible.
Análisis de los mecanismos del HCV para evadir la respuesta inmune
Nuestro grupo trabaja en el diseño de nuevas estrategias terapéuticas, lo que supone estudiar los mecanismos por los que el HCV evade los dos principales sistemas naturales de defensa del organismo frente a la infección viral: el sistema del interferón y el sistema inmunitario.
En el laboratorio se descubrió que el subtipo de IFN-alpha que se utiliza en clínica para el tratamiento de la hepatitis crónica C (IFN-alpha2), pertenece a un subtipo diferente al presente en un hígado humano normal (IFN-alpha5) el cual está disminuido en el tejido hepático de estos pacientes (Patente: “Utilization of interferon alpha 5 in the treatment of viral hepatopathies”, Nº EP1077068B9). Hemos encontrado que la replicación del HCV interfiere con la señalización intracelular inducida por el IFN-alpha, reprimiendo su actividad antiviral. Con el fin de potenciar la actividad del IFN-alpha analizamos la capacidad antiviral del mismo en presencia de otras citoquinas y comprobamos que la combinación del IFN-alpha con citoquinas de la familia de la interleuquina 6 potencia la actividad antiviral del IFN-alpha (Patente: “Uso de una citoquina de la familia de interleukina-6 en la preparación de una composición para administración combinada con interferón-alfa”. Nº WO 2006/134195 A2).
Por otra parte, hemos observado que la infección por HCV induce un ambiente inmunosupresor en el hígado, existiendo una mayor cantidad de IDO, lo que puede contribuir a que las células T no sean capaces de reaccionar frente a los antígenos virales del HCV. En estos momentos estamos analizando la expresión diferencial de varias moléculas en las células infectadas por HCV que contribuyan a que exista en el hígado de estos pacientes un ambiente inmunosupresor.
Generación de ratones humanizados (colaboración con el Dr JI Riezu)
En la actualidad existe una carencia de modelos animales para estudiar la infección por HCV ya que este virus sólo se replica eficazmente en hepatocitos humanos. Por eso, nos hemos planteado generar ratones que posean hepatocitos humanos integrados en su hígado. Para ello, hemos utilizado unos ratones altamente inmunodeprimidos a los que les hemos inducido un daño hepático crónico y posteriormente les hemos transplantado hepatocitos humanos. En estos momentos nos encontramos mejorando el modelo antes de empezar a infectar los ratones con el virus HCV. Estos ratones los vamos a utilizar también para generar un modelo de infección del HBV y para comprobar la infectividad de varios de los vectores de terapia génica desarrollados en el departamento.
Caracterización de la acetiltransferasa aminoterminal NatB
La acetilación aminoterminal de las proteínas se encuentra ampliamente distribuída, encontrándonos con que más del 80% de las proteínas citosólicas de mamíferos se encuentran acetiladas en su extremo aminoterminal. En el laboratorio hemos observado que la subunidad catalítica del la acetilasa aminoterminal NatB, denominada NAT5, se encuentra sobreexpresada en muestras de hepatocarcinoma humano, así como en los tumores hepáticos generados en un modelo murino. Además, la inhibición de la expresión de esta proteína en células humanas hace que las células dejen de crecer. Estos datos sugieren que este enzima puede ser una nueva diana dentro de la terapia antitumoral. Por lo tanto, en estos momentos estamos buscando compuestos que puedan inhibir la actividad de este enzima, además de caracterizar los procesos biológicos que se encuentran regulados por la actividad de NatB.
