inmunología hepatitis virales (lab 3.02)

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Inmunología de la infección por el virus de la hepatitis C

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta a más de 170 millones de personas en todo el mundo. Una de las principales características de esta infección es su alta tendencia a establecer una infección crónica que a menudo desemboca en cirrosis y cáncer hepático. Los tratamientos actuales para esta infección están basados en el uso de antivirales como el Interferón alfa y la ribavirina, que consiguen la resolución de la enfermedad en aproximadamente la mitad de los pacientes. La respuesta inmunitaria celular T frente al virus juega un papel esencial en la curación de esta enfermedad y parece ser que el virus ha desarrollado estrategias inmunosupresoras para evadir el control del sistema inmunitario y poder establecer la infección crónica. Esto sugiere que el desarrollo de estrategias de vacunación para la inducción de respuestas antivirales mediadas por linfocitos T podrían constituir una alternativa para la inmunoterapia en la hepatitis crónica C.

Por estos motivos, nuestro laboratorio se ha planteado dos objetivos generales:

1.  El estudio de las estrategias de inmunosupresión utilizadas por el VHC
2.  El desarrollo de estrategias de vacunación frente a la infección por el VHC y en general frente a otras infecciones o enfermedades tumorales

1. Estrategias de inmunosupresión utilizadas por el VHC

Hemos observado, en colaboración con el laboratorio de inmunología clínica del CIMA, que la infección por HCV induce un ambiente inmunosupresor en el hígado, activando la expresión de enzimas como la indoleamino-2,3-dioxigenasa (IDO) o la molécula CTLA-4 que podrían bloquear la activación de una respuesta celular T antiviral. Estamos analizando los mecanismos que promueven la inducción de este estado inmunosupresor en el hígado de los pacientes infectados por el VHC. Este trabajo permitirá el diseño de estrategias de bloqueo de la acción inmunosupresora del VHC y el desarrollo de estrategias terapéuticas frente a esta enfermedad.

2. Desarrollo de vacunas frente al VHC y frente al cáncer

Uno de los objetivos principales de nuestro laboratorio es el desarrollo de estrategias de vacunación frente al VHC y frente a enfermedades tumorales. Una de las características del sistema inmunitario es su sofisticación en el control de la activación de una respuesta inmunitaria celular T. Así, existen una serie de células y moléculas inmunopotenciadoras que pueden a su vez ser controladas por células y moléculas inmunosupresoras. Las células dendríticas (CD) son las células presentadoras de antígeno encargadas de la activación de los LT, mientras que las células T reguladoras (Treg) presentan una actividad inmunosupresora que, aunque es esencial para la protección frente a las enfermedades autoinmune, puede dificultar la activación de una respuesta antiviral o antitumoral. Por este motivo, nuestro laboratorio plantea dos abordajes para el desarrollo de vacunas:

 2.1. Diseño de nuevas moléculas para transportar antígenos a las células dendríticas. En este campo hemos observado que una proteína endógena, el dominio extra A de la fibronectina (EDA), es capaz de unirse a la molécula TLR4 presente en la superficie de las células dendríticas y activar su maduración. La unión covalente de un antígeno a la proteína EDA potencia la respuesta inmunitaria frente al antígeno y constituye por tanto una estrategia de vacunación (Patente ES200501412). Otra de las estrategias que estamos utilizando en el desarrollo de vacunas se basa en la utilización de las modulinas producidas por Staphylococcus epidermidis, que con su actividad proinflamatoria potencian la respuesta inmunitaria adaptativa (Patente ES200803441).

 2.2. Desarrollo de péptidos inhibidores de moléculas inmunosupresoras. Una de las características principales de las infecciones crónicas y del cáncer es la expresión de moléculas con carácter inmunosupresor, que inhiben el desarrollo de respuestas inmunitarias eficaces capaces de eliminar el agente infeccioso o el tumor. Por ello nuestro grupo, en colaboración con el laboratorio de Inmunología Experimental del CIMA, lleva unos años centrado en el desarrollo y aplicación de péptidos inhibidores de moléculas inmunosupresoras que pudieran aplicarse en la restauración y potenciación de la respuesta inmunitaria.

Las células T reguladoras CD4+CD25+ FOXP3+ (nTreg) juegan un papel esencial en el control del sistema inmunitario. Uno de los mecanismos por los cuales las nTreg ejercen su función es la citoquina TGF-. En este sentido, trabajos pioneros de nuestro laboratorio han demostrado que los péptidos inhibidores del TGF- son capaces de bloquear la actividad de las células T reguladoras, y sugieren que su utilización puede ser de gran utilidad para en el desarrollo de estrategias de vacunación y el tratamiento de enfermedades virales y tumorales Patente ES200302020/9). Actualmente se está analizando su utilidad in vivo en diferentes modelos de inmunoterapia.

El factor de transcripción FOXP3 es crucial para el desarrollo de las células Treg y para su función inmunosupresora. El análisis de los perfiles de expresión génica de las Treg revela que FOXP3 induce la expresión de genes como CTLA4, GITR o IL-10, mientras que inhibe la expresión de citoquinas inmunoestimuladoras como IL-2. Por este motivo, nuestro grupo se ha centrado en el desarrollo de péptidos inhibidores de la acción de FOXP3. Hemos identificado un péptido capaz de unirse a FOXP3 y bloquear su función, inhibiendo la acción inmunosupresora de las células Treg (Patente ES 200703052) y estamos analizando su utilidad in vivo en diferentes modelos de inmunoterapia.