oncobiología (lab 4.02)

>> resumen | equipo | publicaciones | empleo

Mecanismos fisiopatológicos de la respuesta hepática al daño agudo y crónico

El hígado desempeña un papel central no sólo en el metabolismo energético del organismo sino también en la desintoxicación de drogas, xenobióticos y metabolitos tóxicos. Como consecuencia de todo ello, el hígado ha desarrollado numerosos mecanismos de defensa que le permiten protegerse del daño y/o recuperarse del mismo induciendo una potente respuesta regeneradora y de cicatrización. Cuando estos mecanismos se ven superados se puede producir el fallo hepático agudo y cuando son perpetuados en el tiempo como consecuencia de la exposición crónica a tóxicos o infecciones, participan en el desarrollo de la cirrosis y el cáncer de hígado o hepatocarcinoma (HCC).

Nuestra línea de investigación, en colaboración con el Dr. Matías ávila del laboratorio Hepatología Bioquímica, se centra en el estudio de la respuesta del hígado frente al daño agudo y crónico, y de los mecanismos implicados en la progresión del daño hepático incluyendo alteraciones metabólicas, fibrogénesis, desdiferenciación celular y oncogénesis. Combinando aproximaciones moleculares y fisiopatológicas nos planteamos los siguientes objetivos:

- La identificación de nuevos factores (citocinas, factores de crecimiento y metabolitos) implicados en la respuesta defensiva endógena del hígado durante el daño y la regeneración. Estos factores podrían presentarse como nuevas estrategias terapéuticas.

- La identificación de los mecanismos que participan en la desdiferenciación celular y la fibrogénesis durante el daño hepático crónico.

- El estudio de la biología del HCC, con el objeto de identificar nuevas dianas terapéuticas para combatir el crecimiento tumoral y las metástasis.

Nuestras contribuciones más recientes en el campo se pueden resumir en:

1. Hemos demostrado el potencial hepatoprotector de la citocina de la familia de la interleucina 6, cardiotrofina 1 (CT-1) durante el daño inducido por isquemia y reperfusión.

2. Hemos demostrado por primera vez el papel esencial de la anfirregulina (AR), un ligando del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), durante la regeneración hepática. Nuestros resultados muestran que la AR es un importante mitógeno para los hepatocitos y un importante hepatoprotector frente el daño agudo.

3. Hemos demostrado un nuevo papel del factor de transcripción Wilms’ tumor 1 (WT1) en la progresión de la enfermedad hepática. La expresión de WT1 se induce en el hígado de pacientes con hepatitis crónica y cirrosis donde WT1 parece participar en los mecanismos implicados en la pérdida de función hepática. También hemos demostrado que WT1 está inducido en el HCC donde contribuye a la desdiferenciación y a la resistencia de las células de HCC a quimioterápicos. Por todo ello presentamos a WT1 como una nueva diana terapéutica en el cáncer de hígado.

4. Hemos propuesto que la AR puede jugar un papel intermediario entre la respuesta inflamatoria y la fibrosis hepática. Hemos demostrado que su expresión se induce en respuesta a señales inflamatorias (citocinas y LPS) y que se comporta como un mitógeno y un factor de supervivencia para las células productoras de matriz extracelular.

5. Hemos demostrado la existencia de un bucle autocrino mediado por la AR en las células de HCC relevante para su crecimiento y su supervivencia. La AR además participa en la resistencia de estas células a la muerte inducida por el TGFbeta y los quimioterápicos.